唐氏筛查和NT

写在前面的话

自我老婆怀孕之后,我一直关注各项孕期检查以免遗漏重要项目,但是因为全国各地的孕妇所在地区的产检项目的差异、以及同城不同产检医院制度的差异,很多可选的孕期检查并非会完全告知孕妇。我是在天津某论坛看到有NT筛查这个项目,而那时对此概念一无所知,所以就粗略的翻阅资料研究了一下,并把简单的几行字的研究结果发表在该论坛上,主要是搞清楚了NT筛查到底是如何进行以及到底是筛查什么。谁知道这个帖子一发不可收拾,从发帖到自家的宝宝出生的半年来,我收到论坛咨询短消息无数,面对如此多的无助的孕妇的信任,我完整系统的研究了这项筛查的细节,这也成为这个“CF怀孕科研专题网站”建设的最主要的原因。虽然通过各种渠道和我咨询NT问题的孕妇大多数最终都有一个美好的结果,但也不乏因此而最终诊断出需要终止妊娠的问题。现在看来,NT筛查是整个孕期最重要的一个筛查,如果NT筛查无压力通过,将换来整个孕期愉悦的心情。遗憾的是,我国尚未把NT筛查作为强制项目,并且我国的医生似乎没有足够的耐心为孕妇解释清楚NT筛查的重要性,以及如何看待NT筛查的结果。我制作这个网页,就是想把自己完整的研究结果整理出来,包括:什么是NT筛查,如何进行NT筛查,跟唐氏筛查的关系,早期唐氏筛查和中期唐氏筛查的区别,如何看待早期唐氏筛查的结果,如何看待NT筛查的结果,NT增厚怎么办、无创DNA检测等等。

什么是筛查

“恭喜你获得三星公司产品宣传大奖活动二等奖,请拨打...”。你一定看到过类似短信,是否觉得骗子非常低级,用了十几年的招数换都不换?那你有没有想过为什么骗子一直宣称自己是三星公司?你有没有想过这条短信被十几万人同时收到?骗子之所以用一条非常低级的骗局短信,其目的就是为了从十几万收到这条短信的人中,找到10个从来没有听过这个骗局的人(假设有10个人回拨了电话),然后用自己有限的精力,专门对付这10个人 - 这是一个从十几万人中筛选出10个具有受骗者潜质的方法。

上面就是一个典型的筛查,请你注意,这10个人仅仅是有受骗者的潜质。还请你注意,骗子的精力是有限的,所以才用这种方法筛查。

再看个虚构的例子。民警老张负责在火车站巡逻,他会要求可疑的人出示自己的身份证,有些还要进一步带回派出所比对更多的信息,虽然因为骚扰到好人而遭到不少白眼,但十年来老张抓住了很多网上通缉的逃犯。老张判断可疑的人有自己的一套秘诀:

  1. 男的比女的重要 -  老张发现10年来99%的逃犯都是男的(数字虚构,下同)
  2. 中年人比少年和老年重要 - 多年来86.2%的逃犯都是中年人
  3. 光头居多 - 这些逃犯超过80%都是光头
  4. 胳膊有纹身 - 自己抓住的逃犯中60%左右的人手臂都有纹身
  5. 眼睛大小很重要 - 这是老张最新的发现,多年来90%的逃犯都眯着小眼睛,老张甚至把眼睛的大小进行了细分,眯的越小越可疑,眯成缝的要特别注意

如果一个人满足这些特点,老张就会要求他拿出身份证。下面是几个被老张检查身份证的“逃犯筛查高风险”分子:

几位逃犯高风险人选

 (按照老张的筛查方式,上面这四位都要接受进一步的身份证检查)

显然上面那四位都是“假阳性”。比较一下两个例子:筛查的目的是进入下一步(打电话或检查身份证);之所以不检查全部人一是因为精力人力有限,二是因为不能打搅所有人;即便被筛出也不代表有问题,只有经过检查(诊断)才能得出最终的结果。现在你知道什么叫筛查了么?孕期所有叫筛查的项目,一是为了解决庞大的孕妇数目与有限的产检资源之间的矛盾,二是为了避免骚扰多数没有健康问题的孕妇。因此需要想办法把那些可能有问题的孕妇筛查出来,接受进一步的检查,但也会让原本有问题的孕妇错过检查的机会 - 这完全取决于筛查的风险尺度。

筛查的结果是为了进一步检查,检查的结果才是诊断的结果,诊断的结果才是决定性的结果。那眼睛小到什么样子才要担心被查身份证呢?一样大小的小眼睛,只因为是光头就被查了身份证,这未免太不公平了。

什么是NT

NT是英文单词Nuchal Translucency的缩写,翻译成中文是“颈部透明带”的意思。是指胎儿颈部的一个透明的液体。NT仅仅在胎儿11周~13周+6才会存在,14周开始,正常情况下NT便逐渐被淋巴系统吸收,变成“颈部褶皱”(Nuchal Fold,简称NF)。而11周之前,NT还没有完全形成。NT和尾巴一样,仅仅是胎儿发育过程中的一个过客,但是医生发现一个有趣的规律(就像火车站的民警老张发现的那些规律一样),在11周~13周+6期间,NT越厚的胎儿,出生后患有染色体问题和心脏等问题的概率就越高,当NT超过一个需要引起注意的厚度后,这个孕妇就会被告知胎儿NT增厚。这个临界厚度是多少呢?有些医院(比如我所在的城市天津市的权威医院中心妇产)说是3毫米,而有些医院则告诉NT超过2.5毫米的孕妇她们的胎儿很可能不正常。这就有了一个非常滑稽的场面:NT是2.6mm的天津孕妇正在快乐的海淘准备待产包,而东莞一个同样是NT2.6mm的孕妇却整天惴惴不安,无心睡眠(这是我遇到的一个真实情况)。后面的一些理论我将介绍到底这个临界值该怎么算,其实仔细想想也知道因为随着孕周的增加NT会增加,所以13周测出NT=2.6的孕妇要比11周测出NT=2.5的孕妇安全的多,可是我们的医生是没有足够的耐心去解释给孕妇听的。

来自wikipedia的NT图

(来自wikipedia的NT超声图,后面会多次引用这张图)

上图是维基百科关于NT的条目提供的一张超声图,图中白色代表超声波无法穿过的区域,而图下方标记为NT的两个加号之间的黑色区域,就是透明的“颈部透明带”。NT机器将这个区域放大后,用“标尺”测量出这个区域的最大厚度(两个加号之间),就是NT的测量值。

再看图的其他部分。左上角GA=13W3d,说明是在13周+3做的NT,胎儿鼻子那里的NBL代表鼻骨(仔细看也有两个加号),嘴那里的两个加号是上颌骨,脑门处的“2”字也有一个虚线,和上颌骨的虚线形成了一个角度。B超的右下角有这些数据的数值:NBL鼻骨的长度是2.45毫米,额头和上颌的夹角是83.15度,NT的厚度是2.10毫米。从孕周和NT值来看,这是一个正常的NT值,如果NT值更高的话,对应的鼻骨、上颌骨等情况也能为胎儿减低罹患21三体的风险。后面会详细解释这些内容。

NT是一个伟大的发现,因为它将胎儿的实际个体特征和可能的疾病概率建立了联系,就像老张发现了小眼睛和逃犯的关系一样,为依靠年龄、光头等特性判断逃犯的方法增加了一个新的尺度。

值得一提的是,NT问题是一过性的,即如果胎儿没有任何染色体或心脏等问题,即便NT增厚也不代表任何问题。NT增厚仅仅提示了需要进行下一步检查。

如何做NT

因为NT不是国家强制项目,很多孕妇都没有做NT(后面唐氏筛查的部分会介绍为什么要做NT),所以孕妇需要在其它途径了解NT的必要性,并主动自费接受NT扫描。前面介绍NT概念的时候提到了NT扫描的孕周要求,即11周到13周+6。但是我个人建议最好把NT扫描约在12周到12周+6期间,如果无法约到这个期间,可以尝试提前到11周~11周+6,最后再选择13周~13周+6。因为一旦13周扫描后需要复查,或者扫描失败(在中国很少发生这样的事情,因为发生了孕妇也不知道),就基本没有机会再次接受扫描了。在我所在城市天津,因为过于火爆,权威医院中心妇产医院需要在怀孕初期就去预约NT扫描。注意这里所说的孕周是根据末次月经计算出来的孕周,而不是早期B超上根据胎儿发育情况计算出来的孕周。请务必算准算对自己的实际孕周(可以使用这个孕周计算器),再去预约NT扫描。负责任的医生会根据末次月经日期验算孕妇的主述孕周,但根据我老婆的回馈,她没有遇到过验算她主述孕周的大夫。

孕妇在接受NT扫描的时候无需憋尿,因为这个时期已经有充盈的羊水。NT扫描依然是超声波扫描,因此是在B超科室进行。但是NT扫描对B超大夫有很高的要求,因为B超大夫必须运用B超仪器将顽皮的胎儿引导到正确的体位 - 正矢位。

重新看上面的B超图,图中的胎儿侧脸面对“镜头”,鼻子和脸向上,NT在画面的下方。这样的画面就是正矢位。图中的胎儿是头朝左,当然头朝右也是正确的。如果孕妇在接受检查的时候恰好胎儿正在“打坐”,显然就无法完成一次正矢位的扫描,同样如果胎儿没有睡觉而是在扭动,也无法完成扫描。因此NT扫描对胎儿状态的要求是蛮高的,所以不少孕妇都有接受多次扫描的经历,即第一次扫描后被告知出去溜一溜、爬爬楼梯等。但和国外不同的是,国内的孕妇没有扫描失败的经验,即便溜达三次后胎儿还是没有转到正矢位,医生也会给出一个测量结果,这和国外90%左右的成功测量率是完全不同的。但不是正矢位的测量结果有什么意义?没有意义。

请孕妇务必检查自己的B超照片,是否是上图那样的正矢位。

再看B超图中的NT。想象一下,如果图中的胎儿此时正在抬头,那个透明的NT区域会发生什么变化?如果胎儿正在挺身呢?没错,抬头和挺身都回导致颈部的弯曲,结果就是NT测量值不同于真实值,请孕妇务必检查自己的B超照片是否发生挺身和抬头的情况。如果胎儿抬头,NT测量值会比实际值低0.4毫米,而如果正在挺身,NT测量值会比实际值高0.6毫米 - 这足以产生严重的误差。

继续看B超图的NT,透明的NT层下方有白色的物体,这个物体是羊膜。如果颈部皮肤与羊膜没有足够分离,很容易造成错误的测量。如果胎儿有脐带绕颈的情况,则应该分别测量脐带上和脐带下两段,取平均值。

请孕妇,尤其是NT增厚的孕妇按照上面的描述检查自己的B超片子,看看是否符合测量的要求。超过90%咨询我NT增厚的孕妇都有测量2~3次的经历,我强烈怀疑她们的测量是否到第三次就强制结束。

NT值测好后,除了B超片子的NT值本身会用作随后孕期产检给大夫的参考外,还会参与早期唐氏筛查的计算。

一张图读懂NT扫描的意义

NT扫描在孕期筛查中占据重要地位

什么是唐氏筛查

首先需要强调,这是筛查,其结果的意义请回忆前面的抓逃犯的例子。

唐氏筛查是筛查胎儿中潜在的唐氏综合症患儿。唐氏综合症的英文为Down syndrome。患有唐氏综合症的人群长着一副类似的面孔,特点是脸宽,鼻子瘪,眼睛小而上翘(前面那张B超片子测量鼻骨、上颌、角度等的目的正是于此),很像蒙古人种。所以在约翰·朗顿·唐(John Langdon Haydon Down)将其命名为Down syndrome之前,这种病症被称作蒙古病或蒙古痴呆症,因为有不尊重蒙古人的嫌疑,唐大夫用自己的名字为这个疾病命名,这下就都满意了。

唐氏综合症的发病原因是胎儿的第21号染色体发生了三体问题,即原本应该一对儿的染色体多长了一根,这多出来的一根导致胎儿变成了唐氏综合症患者。唐氏综合症不存在遗传的问题,即父母双方家族中不存在唐氏患者,不代表胎儿没机会变成唐氏患儿,再次,唐氏综合症是因为21号染色体三体问题导致的,而非遗传。因此唐氏综合症也叫“21三体综合症”或“21三体”。

在上个世纪,我国建议高龄产妇都要接受产前基因诊断(通过羊水穿刺或绒毛取样),因为医生发现随着产妇年龄的增高,患有21三体综合症的概率就越高,但这就像火车站民警老张根据年龄检查身份证一样,太不靠谱了,太多无辜的中年男性和太多正常的高龄孕妇不得不接受身份证核对和羊水穿刺。

随着医学的进步,医生们又发现孕中期(16周~18周)左右孕妇血液中的相关数值和患有染色体疾病的风险有一定的联系,根据这种联系,有了现在的唐氏筛查。唐氏筛查根据血液中甲胎蛋白(AFP)、β-hCG等含量的数值计算出孕妇患有染色体疾病的风险值,超过一定值就被称作高风险,作为孕妇的唐筛结果,帮助孕妇决定是否进一步接受检查。

但是非常遗憾,唐氏筛查的准确度据说只有60%。准确度是60%的含义是什么呢?是说一个唐筛高风险的孕妇还有40%的机会无恙么?这个准确度迷惑了不少人。60%准确度的含义是:在某给定的筛查阳性比率下,真正患有唐氏综合症的患者中,有60%是通过唐筛检测出来的(就像80%的逃犯都是光头一样)。因此无论所谓准确度是多高,对个体来说都没有太大的意义,真正需要关心的是风险值本身。

有了年龄,有了血液的参考,唐氏筛查已经达到了60%的准确度,但是和老张抓逃犯一样,如果还有更多的“参考资料”,准确度就可以进一步提升。相信你已经知道答案,新的“参考资料”就是NT值。

早期唐氏筛查应该取代中期唐氏筛查

需要重新提到的是,眼睛的大小和是否光头是没有什么关系的。所以综合眼睛的大小和光头与否判断是否是逃犯,要比单纯参考光头可靠的多。这被称为风险的无关性。NT值也是如此,NT本身和血液各项检测数值以及孕妇的年龄是没有任何关系的,所以把这几项单独的风险值放在一起(实际是相乘,后面会介绍算法),要比单独比对血液或年龄要准确的多。换句话说,NT值的引入可以提升中期唐氏筛查那只有60%的准确度。

因为NT扫描对孕周的要求,引入NT值的唐氏筛查需要在孕11周~孕13周+6之间完成,因此这样的唐氏筛查被称作早期唐氏筛查。因为早期唐氏筛查要比中期唐氏筛查更准确,尤其是NT本身所在权重很高的情况下,早期唐氏筛查应该完全取代中期唐氏筛查。我国目前虽然已经展开NT扫描,但早唐依然是自费自选项目(如果孕妇知道有这个项目的话),而中唐才是强制检查的项目,这也是为什么孕妇要做NT的原因:既然不得不做不准确的中唐,为何不做更准确的早唐。很多与时俱进的社区医院会将早唐结果当作中唐结果录入系统,这样孕妇就不用再作中唐。

需要强调的是,因为早唐和中唐的区别就是引入了NT,所以早唐也要抽血,并且需要在做NT的同一天完成抽血才能准确的计算风险值,我接触了很多孕妇因为NT增厚就直接被B超大夫大呼小叫的去预约羊穿了,而不抽血是无法拿到早唐报告的。因此建议上午去做NT,做完全天都有时间抽血。早唐和中唐抽血跟血糖无关,因此都不需要空腹。

如何看懂早唐报告 - 早期唐氏筛查检测的算法

除NT外,早期唐氏筛查还包括血清检测,即常说的抽血。跟中期唐氏筛查不同,早唐的血清检测的是PAPP-a(妊娠性血浆蛋白-a)和β-hCG(母血清游离β-hCG)两项。下面介绍早唐风险值的算法,为了便于理解,继续跟开头老张抓逃犯的例子比对。

首先,假设每个孕妇都有怀有染色体异常胎儿的风险(假设每个人都是逃犯)。某个参与早唐检测的项目,比如NT的测量值是3毫米(某人眼睛小到只有1毫米的缝隙),在染色体异常的胎儿中有X%的胎儿其NT值是3毫米(在抓住的逃犯中,X%的逃犯是个1毫米的小眼睛),而正常的胎儿中有Y%的胎儿NT值也是3毫米(在正常人中Y%的人是1毫米的小眼睛),则X与Y的比值:X/Y称作该项(此处为NT或小眼睛)的似然比(Likelihood ratio)。因此早唐的每个项目都会产生一个似然比,它们是:

  1. NT值 (测量值转换为Delta-NT,涵义见下)
  2. PAPP-A (测量值转换为MoM值,涵义见下)
  3. β-hCG (测量值转换为MoM值)
  4. 鼻骨情况
  5. 以往染色体异常胎儿的妊娠史

其中1、2、3和5是已知被中国的医院用来计算早唐风险值的参数。在我所在城市天津市的中心妇产医院,会在NT的B超片子上注明鼻骨可见这样的字语。

很多孕妇观察自己的唐筛报告,会看到MoM值这样的单位。MoM的含义是Mulitple of the Median,即中值倍数。意思是在同样的孕周里,一个已知正常的孕妇该项测量值是N的话,用接受测量的孕妇的测量值x去除以N,结果即为MoM值。从MoM值可以看到孕妇测量值与正常值的偏差。比如MoM=2的时候,说明测量值高正常值两倍,而MoM=0.3的时候,测量值远低于正常值。不要担心,有时候比正常值高(或低)说明比多数人更安全,当然也会相反。。

Delta-NT指的是某孕妇在某孕周接受NT扫描时NT测量值是x,测出胎儿的头臀长(腿蜷着没法比较,所以用头到屁股的长度衡量胎儿的大小)后,在该头臀长对应的正常NT值是N,Delta-NT则等于x-N。

请注意,所有的似然比都是利用MoM值或Delta-NT算出,而不是直接用测量值来算的,因为只有这样才能摆脱测量时间上的差异造成的问题,即前面提到的,某人13周+5测出2.5的NT值,显然要比另一个人在11周+2测出的2.4的NT值风险低,引入孕周相关的MoM和Delta-NT算法,这种“不公平”的孕周因素就可以被成功的排除在外。

有了似然比,就可以计算各项目的单项风险。单项风险值=前项风险值 * 单项似然比。

以β-hCG为例,β-hCG 风险值=前项风险 * β-hCG MoM值计算出的似然比;然后以β-hCG的风险值作为PAPP-A的前项风险:

PAPP-A的风险值=前项风险(β-hCG 风险值)* PAPP-A MoM值算出的似然比;然后再以PAPP-A的风险值作为NT的前项风险,以此类推。

那最初的前项风险(如计算β-hCG时使用的那个前项风险)是什么呢?答案是孕妇的年龄。高龄孕妇确实会比年轻的孕妇在唐氏筛查项目上拥有更高的风险(30岁是一个转折),但是这个风险被血清值、NT值的风险均化了。当把每项作为后面一项的前置风险相乘后,最后的结果就是孕妇的早期唐氏筛查风险值,项目越多越彼此无关,风险值的准确度就越高。当达到一定风险值,该孕妇就被告知为高风险。早唐检测除了21三体外,还可以提示18三体的问题。

最后再次强调,早唐的结果是筛查的结果,不是诊断结果。

中期唐氏筛查高风险怎么办

如果你没有做NT和早期唐氏筛查,只做了中期唐氏筛查,并且得到了高风险的结果,你可以接受无创基因检测,如果检测结果无异常,可以放心继续享受孕期生活,如果检测结果有异常,则要立刻预约羊水穿刺,详见下面的无创基因检测部分。注意,因为你没有做NT,所以中期唐筛结果没有早期唐筛结果准确,并且只能提示21三体和18三体两项染色体问题,不能提示先天性心脏病或畸形问题。

早期唐氏筛查高风险怎么办

早期唐氏筛查高风险则是个很复杂的问题。正如前面介绍的具体算法,高风险的数值是由多个单项风险累计相乘而得出的。因此首先要搞清楚,到底是哪项或哪几项产生了问题。分别是:年龄、β-hCG的MoM值、PAPP-A的MoM值和NT值。

下面分别介绍各项内容。

1. 年龄

显然年龄越低患有21三体的风险越低。当年龄达到30岁这个临界值的时候,各项染色体疾病的风险开始抬头,这些疾病包括21三体、18三体和13三体。但是特纳氏综合征(另一种常见的染色体异常)则跟孕妇年龄没有任何关系。

2. β-hCG和PAPP-A

正常孕妇的β-hCG值随着孕周开始下降,PAPP-A则开始上升,但是因为下降和上升的速度有个体上的差异,所以会产生高风险的误报。对于早唐结果,β-hCG的值越低越好,即β-hCG比均值越小越好,所以一个小于1的β-hCG MoM值有助于降低早唐筛查风险值。PAPP-A则越高越好,一个大于1的PAPP-A MoM值有助于降低早唐筛查的风险值。

医学发现,患有21三体的孕妇血清中的β-hCG要远远高于正常孕妇,以至于β-hCG MoM值接近于2。同时她们的的PAPP-A值则低于正常孕妇。换句话说,如果β-hCG MoM很高接近2,同时PAPP-A MoM低于1,才要担心21三体的问题。

对于其它染色体问题,上述两个血清又有不同的特性。如果β-hCG和PAPP-A同时都有很低的水平,则18三体和13三体的风险加大。如果β-hCG水平正常(指其MoM值在1附近),但PAPP-A偏低(其MoM值远小于1),则提示有性染色体问题。

另一种染色体问题是三倍体问题(这是一种染色体疾病,正常应该每个染色体为两对,三倍体是每个染色体是三条。三倍体分为双雄受精和双雌受精)。双雄受精的三倍体,其β-hCG远高于正常水平(MoM值远远大于1),PAPP-A的MoM值则略微小于1;双雌受精的三倍体,β-hCG和PAPP-A都显著高于均值。

下表对血清结果进行总结:

染色体问题β-hCG (MoM)PAPP-A (MoM)
21三体接近2小于0.5
18三体远小于1远小于1
13三体远小于1远小于1
性染色体异常接近1远小于1
三倍体(双雄受精)远大于1略小于1
三倍体(双雌受精)远大于1远大于1

看了这样的表格,是否觉得无论如何也逃不掉高风险的厄运?这就单独依靠血清结果估算风险不准确的原因,也是是引入NT值的意义。上面的血清结果的真实意义是,当NT增厚的时候,可以对应这些数值排除那些不符合血清特性的染色体问题。

3. NT

如果NT值小于2.5毫米,但早唐却提示高风险,那一定是上面的血清甚至年龄造成的,一些孕妇服用的保胎药会造成β-hCG高于中值。NT正常的早唐高风险孕妇基本可以放心,因为NT更有参考意义,最多只需做无创基因检测即可(见下面的无创基因检测部分),如果NT介于2.5mm和3.0mm之间,则要考虑测量NT的时间,如果作为13周的测量结果,这样的数值并非不能接受。值得一提的是,一些医院(比如我所在城市天津的中心妇产医院)并没有使用正确的方式计算NT的风险值。上文介绍了NT消除孕周因素的方法是Delta-NT,但一些医院错误的使用了MoM方式计算NT风险,这会使11周测量的NT风险被高估,13周的测量的NT风险被低估,这也是我前面建议12周测量NT的原因之一。

如果NT介于3.0mm和3.5mm,则建议至少做无创基因检测。因无创基因检测技术只能测出染色体非整倍数问题,因此还需要借助血清结果和其它超声、产检特性排除三体之外的染色体问题(如特纳氏综合症)。从3.0以上的NT值开始,除染色体问题外,还应该关注NT增厚提示的其它疾病,如先天性心脏病等,并在医生的指导下决定是否有必要接受羊水穿刺,以诊断所有可能的染色体问题。从这个NT值开始,多数孕妇往往开始感到孤立无助,尤其是面对除染色体之外的诸多问题。

如果NT在3.5以上、4以上甚至更高,则我个人建议在无创基因检测无异常后,继续进行羊水穿刺对染色体进行完整的诊断,并关注上述非染色体问题。

下面重点介绍NT增厚的具体应对办法。

NT增厚怎么办

很多孕妇在NT扫描后被告知NT增厚的结果,有些医院采用2.5mm作为临界值,有些医院则使用3mm作为临界值,更令人诧异的是有些医院甚至阻止NT增厚的孕妇继续抽血化验学清,认为这没有必要了(在找我咨询的孕妇中遇到过至少2例)。而医院给孕妇的建议往往是“简单”、“粗暴”:无创或羊穿自己选,有问题就终止妊娠,没问题就没问题了;或无创或羊穿通过了还要看其它问题(这个还靠谱点)。

那么NT增厚的定义到底是什么?临界值又是多少?NT增厚的孕妇到底该做些什么?

1. NT增厚的定义是什么

因为测量NT的孕周不同,所以判断NT是否增厚的尺度也应该不同,11周的尺度必然比13周的尺度小,但是医院却很少考虑孕妇的孕周,导致尺度上的差异。实际上,对于NT的测量,应该按照孕周对应的胎儿大小(通过头臀长来区分,单位是毫米)来比对。将各个头臀长正常胎儿的NT值区间划分为100份,去除最小的五份和最大的五份,取中间第5到第95百分位,即为该头臀长对应的正常NT值区间,常记为5th ~ 95th。采用百分位的计量方法可以有效的回避胎儿大小造成的干扰。换句话说,正常的NT厚度应该小于95th(读作小于第95百分位),如果NT厚度超过95th,则定义为NT增厚。

那么不同头臀长(孕周)对应的95th有是多少呢?以下是Kypros Nicolaides教授在英国胎儿医学基金会(The Fetal Medicine Foundation. UK)发表的论文数据,该数据提供的头臀长与NT数值的分布情况:

NT值的95百分位对应的头臀长

(图中纵轴是NT值,横轴是随孕周增加的头臀长,蓝色区域是正常的NT值域,圆点是326例21三体患者的NT值)

从图中可以看到头臀长和NT 95th的关系如下:

头臀长 单位mmNT的95th 单位mm
351.6
452.0
552.4
652.6
752.8
852.9

从分布图还可以看出,在总共326例21三体患者中,有一小部分依然落入正常NT值区间(有三个甚至落入5th以下),但大多数都远超过95th。头臀长数据可以从NT的B超结果上读取。

跟浮动的95th不同,99th定义为固定的3.5mm。因此NT增厚的第一档次是95th ~ 3.5mm,随后3.5mm ~ 4.0mm可以看做第二档次,以此类推。从95th第一档次开始,认作孕妇需要重视NT增厚提示的风险。60th的孕妇显然要比10th的孕妇有更高的风险,但因为位于95th以下,风险很低,因此她们的筛查都顺利通过。

下面是NT增厚的程度跟患有染色体疾病和畸形问题的比例关系:

NT增厚程度染色体异常的概率染色体正常但胎儿死亡的概率染色体正常但胎儿畸形的概率生下健康婴儿的概率
95th以下0.2%1.3%1.6%97%
95th ~ 3.5mm3.7%1.3%2.5%93%
3.5 ~ 4.4mm21.1%2.7%10.0%70%
4.5 ~ 5.4mm33.3%3.4%18.5%50%
5.5 ~ 6.4mm50.5%10.1%24.2%30%
6.5mm 以上64.5%19.0%46.2%15%
(数据来自Kypros Nicolaides教授在英国胎儿医学基金会发表的论文)

2. 造成NT增厚的原因有哪些

造成NT增厚的原因除测量错误、误差等,真正病理上的原因包括胎儿染色体问题、胎儿心脏大动脉畸形和静脉导管血流异常、淋巴系统排泄失常等,因此遇到NT增厚,除染色体问题外还要关注非染色体问题。了解到这些异常的孕妇往往会承担很大的压力,而值得庆幸的是,NT是一过性筛查,即如果没有发现任何异常(这是多数NT增厚孕妇的快乐结局),则不需要再担心胎儿和其他NT正常的胎儿有什么区别(他们患各种疾病的风险是一样的)。再次,多数NT增厚的孕妇最终都得到了染色体正常、胎儿排畸正常这样令人欣慰的结果,只是测量时淋巴系统吸收的比较慢,或扭动身体造成的误差,等等。

3. NT增厚提示的问题和诊断方法

前面说过,NT增厚主要提示染色体问题和非染色体问题。

染色体方面,对于21、18、13三体问题,可以通过无创基因检测技术进行“诊断”;而特纳氏综合征、三倍体、性染色体等其它染色体疾病,则只能通过侵入性检测如羊穿和绒毛取样进行诊断。后面会单独介绍无创和侵入性监测。

目前我国并不接受无创基因检测技术的结果为诊断结果,我个人把这个作为产检制度上的滞后,因为无创基因检测技术的思路可以保证结果的准确性。因此我个人建议无创通过后,针对21、18、13三体问题的顾虑可以完全消除。无创通过后如果还要进行羊穿,务必是因为需要诊断其他染色体疾病。

非染色体方面,NT增厚主要提示先天性心脏病的问题。其实现代医学技术完全有能力为胎儿完成超声心动(一种针对心脏的超声波检测技术,其结果作为诊断结果),但中国的医院更倾向于在四维筛查后,必要的情况下进行超声心动。这是很正常的思路,但四维筛查发生在孕24周以后,因此一旦有需要终止妊娠的严重问题,对孕妇的心理创伤是巨大的。

值得强调的是,NT增厚最主要提示的是21三体问题(约占染色体异常的50%左右),其次是18、13三体问题(两个都占染色体异常的25%左右)的,其次是先天性心脏病问题。其它染色体问题是小概率(特纳氏占10%,三倍体占5%)。而先天性心脏病问题,即使诊断为阳性,不少情况都可以在出生后通过手术治疗,甚至在出生前自愈。顺便提一句,不少新生儿在2月左右完成的先心筛查虽然顺利通过,但有卵圆孔未闭的提示,这个不属于先天性心脏病,而是生理性的正常现象,卵圆孔是胎儿在母体连接左心房的小孔,出生后开始逐渐闭合,很长时间不完全闭合是正常的,家长无需担心。

4. 不同NT值应采用不同的态度应对

下表是我个人针对不同NT值给出的后续诊断建议,请务必结合医生的建议和自己聪明的头脑作出诊断决定。

NT值 (mm)是否复查 NT无创基因检测绒毛取样或羊水穿刺13周左右的超声心动四维
95th及以下的唐筛高风险不放心就做不做不做,除非四维有问题
3.0 ~ 3.5自愿,可以不复查,可要求做中期B超可以不做,最多只做羊穿不做,除非四维有问题
3.5 ~ 4.0自愿,可以考虑即便在13周之后也复查吸收情况自愿,可以做不做,除非四维有问题
4.0 以上最好复查在13周之后复查提示大夫可否做此检查

复查NT指的是在孕12周如果测出较高的NT值,可以在13周进行复查,查看NT发展的情况,或者在13周之后,进行NT扫描,查看NT是否吸收,转变为正常的NF。NT复查的代价是使胎儿再次暴露在超声波环境中,但以此为代价换来更精细的结果是完全值得的。很多需要特殊关照的孕妇甚至在孕晚期经常接受超声检测。复查NT的最坏结果是发现NT演化为水囊瘤或水肿。在我接触到的NT增厚的孕妇中,有几例不幸发展成这种局面,最终不得不终止妊娠。事实上,一旦发现水肿或水囊瘤,将有高达75%的染色体异常几率,其中95%的异常属于特纳氏综合征。因此复查NT也可以从另一个方面排除特纳氏综合征,即使用B超代替羊穿,前提是NT增厚的程度有限。

顺便说一句,我所接触的为数不多的发展成水肿或水囊瘤的孕妇中,有一位通过了羊穿检测(染色体无异常),水肿开始逐渐吸收,真心为她高兴。

无创基因检测技术是我比较推崇的技术,因此后面会单独介绍。使用无创作为侵入性检测之前的步骤是因为无创不会伤及胎儿(成功的侵入性监测也不会,但孕妇有心理压力)。对于小于3.5甚至小于4的NT情况,可以有针对的对大概率的21三体问题进行检测,而对于更高的NT,有必要通过羊穿检测其它染色体问题。

胎儿超声心动是一种在孕早期即可诊断先天性心脏病的技术。然而因为胎儿的心脏结构甚至需要出生后才能完全发育正常,因此超声心动检查的是比较严重的心脏结构问题。

四维筛查是一种详细的B超扫描,是所有孕妇都应该在孕24周之后完成的筛查(我个人建议在26周完成,因为此时发育更加完全,避免不必要的担心),因此NT增厚的孕妇进行四维筛查是没有损失的,四维筛查可以完成对心脏结构的检测,可以用来排除先天性心脏病的问题。建议NT增厚的孕妇在四维筛查前确认所选医院会对心脏进行筛查,并在做四维的时候与B超大夫交谈,提及自己NT增厚但无创或羊穿检测无异常的事情。无论NT是否正常,孕妇都要在可靠的大医院接受四维扫描,排除可能的胎儿畸形,四维是所有涉及超声波的检测中胎儿暴露在超声波环境中最久的一次,因此要好好珍惜其在医学上的需求,不要把四维当做给宝宝拍照的娱乐活动。

5. 通过B超数据和血清结果排除各种问题的可能性

前面曾经提到过,中国的医院对待孕妇NT增厚的咨询通常是“简单”、“粗暴”。这也是为何我的一篇论坛帖子能成为孕妇咨询NT问题的平台(这样的平台本来应该在医院)。其实医生完全可以通过NT片子的B超数据结合早唐血清结果判断胎儿患有各种染色体问题和非染色体问题的可能性,排除那些很可能不会发生的疾病,为孕妇增加信心。

下面是B超结果各项数据和各种疾病的联系:

  1. 鼻骨 - 虽然我国早唐筛查并未将鼻骨情况用来计算风险度,但会吧鼻骨的情况作为附加信息提示在B超或早唐报告中。因21三体患者通常有鼻骨缺失的早期B超影像,因此如果你的B超片子上提到“鼻骨清晰可见”、“可见鼻骨”或“NB+”、“NB阳性”等字样,这绝对是特大利好。
  2. 上颌骨 - 因为21三体患者普遍具有面部扁平的特征,因此NT扫描会附带测量上颌骨的情况(如上面的NT B超图),但不少我接触的孕妇,包括我老婆接受NT扫面的时候,大夫都没有测量上颌骨。
  3. 发育情况 - B超机器会根据测量出的胎儿肢体、头围、尤其是头臀长数据,通过自身数据库计算出该胎儿的孕周,这个孕周往往和孕妇的真实孕周不同。如果B超算出的孕周大于孕妇的真实孕周(即胎儿长得快,胎儿大),这对于排除NT增厚提示的染色体问题来说绝对是好事情;如果B超算出的孕周略低于孕妇的实际孕周(即胎儿长得慢了点),只要不超过一周,也不必过于担心。但如果胎儿明显发育迟缓,则结合NT情况就应该引起重视。下表是各种染色体疾病和发育状况的关系:
    染色体问题发育情况
    21-三体和发育状况无关
    18-三体严重发育迟缓(B超孕周远小于实际孕周)
    13-三体轻微发育迟缓(B超孕周略小于实际孕周)
    特纳氏综合征轻微发育迟缓(B超孕周略小于实际孕周)
    三倍体严重发育迟缓(B超孕周远小于实际孕周)
    根据上表,一个NT 3.5的孕妇,如果通过了无创基因检测,并且胎儿没有发育迟缓的情况,她将获得更大的信心,在NT没有发展成水囊瘤和水肿的情况下,甚至可以作为不做羊穿的理由。
  4. 单脐动脉 - 正常的胎儿可以在彩超中看到两条脐动脉,从膀胱两侧走向下腹部脐带连接处。但是如果只看到一条,则这种现象称作单脐动脉。对于18三体的胎儿,有80%具有这种超声特性,因此如果NT B超没有提示单脐动脉,则可以缓解孕妇担心18三体的心情。对于21三体,单脐动脉没有指导意义。
  5. 心率 - 常规产检都会听胎儿的心率,胎儿在沉睡和运动时心率是会有上下起伏的。在孕11周到孕14周这个NT测量期间,正常的心率应该在170 ~ 140左右。但是严重的心率异常可以结合NT增厚的情况提示不同的染色体问题:
    染色体问题心率情况
    21-三体轻微心跳过快
    18-三体心跳过缓
    13-三体心跳过速
    特纳氏综合征心跳过速
    三倍体心跳过缓
    心率对于识别13三体有较高的准确度,对于21三体则意义不大。因为很多正常的胎儿有时在产检时也有低于140的心跳,所以对提示18三体和三倍体也没有足够的参考价值。
  6. A波反向或A波逆流 - 我接触过一个B超提示A波(A-wave)反向的孕妇。胎儿在母体中利用脐带静脉将血液经过卵圆孔输送到左心房,然后再输送到其他器官。当心室收缩、舒张,以及心房收缩(A-wave)时,血流就会向前一波一波的流动。如果观察到心房收缩时血液没有向前流动,就称作A波反向。在NT测量的孕周,如果发生A波反向,这提示染色体异常和心脏异常。虽然有些正常的胎儿会观察到A波反向,但多数21三体胎儿会有A波反向的提示。遗憾的是A波反向无法在测量NT时测出,需要单独额外测量。
  7. 血清结果 - 在上文提供了早唐血清PAPP-A和β-hCG对应的染色体异常关系。结合NT情况可以排除一些染色体异常的可能性。
  8. 中期B超 - 对于NT增厚不严重,无创基因检测无异常,但没有做羊穿的孕妇,我个人建议可以考虑做一次中期B超。我国部分地区依然要求中期B超作为产检常规检测,但随着四维的普及,不少社区医院已经不要求提供中期B超留档(遗憾的是很大程度是因为他们推荐去有提成的私人医院接受四维扫描)。因为三倍体和特纳氏综合征无法经无创检出,所以如果没有接受羊穿,结合中期B超可以排除这两个染色体异常(即比四维再早8周左右发现可能的异常):
    中期B超特性特纳氏综合征三倍体
    脑室轻微扩大无关有关
    下颌过小无关有关
    心脏畸形有关有关
    脊髓脊膜膨出无关有关
    併指或脚掌马蹄内翻无关有关
    水囊瘤有关无关
    全身水肿有关无关
    肺部积水有关无关
    肾脏畸形有关有关
    肢体短小有关有关
    生长迟缓有关有关

一张图诊断各种筛查高风险

各种筛查高风险的诊断方式

无创基因检测技术

无创基因检测技术是我个人比较推崇的“诊断”染色体非整倍数问题的方法。前面介绍道因为国家尚未把无创基因检测技术的结果纳入制度,因此依然不接受其结果为诊断结果,但无创的结果却是可以信任的。

判断胎儿染色体问题的办法就是提取出胎儿的DNA进行检测,根据孕周的不同可通过绒毛取样(孕早期)和羊水穿刺(孕中期)等。而无创基因检测技术的依据是孕12周开始母血中可以检测到足够的胎儿游离DNA,即便无法从血浆中分离出胎儿的DNA,也可依靠正常人DNA的染色体都是双数(实为每个染色体都是一对儿)这个特点来检测非整倍数的问题。因此只要母亲本人没有染色体非整倍数问题,并且胎儿是单胎,那么一旦母血浆中的某个染色体的个数是单数,那必然是胎儿的该染色体多了一根(理论上也可以是少了一根,但我不知道是否有这种染色体疾病)。

以常见的21三体综合征为例,假设母血中胎儿的DNA含量为30%,当孕妇怀有正常胎儿时,她的100份DNA的21号染色体份数是100份,其中30份来自胎儿,70份来自母体。如果胎儿是21三体,那21号染色体的份数将是101份,31份来自胎儿,70份来自母体。因此只要能捕捉到100和101之间这种细小的差别,就可以准确的检测出胎儿患有染色体非整倍数的问题。

因为染色体非整倍数的问题通常仅体现在第21、13和18染色体上,因此无创基因检测技术会声称针对这三个最常见的染色体问题,同时也看其他染色体。但是无创基因检测技术的原理决定了它无法检测非整倍数之外的染色体问题,比如染色体本身的残缺(请把染色体想象成兔子耳朵,其中一只耳朵断裂了,可怜的兔子)。

因为NT增厚提示的是所有染色体问题,因此若想完全排除染色体问题,必须检测包括21、18、13染色体非整倍数在内的所有问题,而只有羊穿或绒毛取样才能做到这一点。但是NT增厚提示的主要染色体问题,最大概率的是21三体,因此上文建议根据NT增厚的幅度,结合B超和血清结果,自行决定是否羊穿。

目前我国提供无创基因检测技术的公司有两家,分别是华大基因和贝瑞和康。两家公司之间的技术产权纠葛等法律问题不在本文讨论范围之内,单从技术方面没有太大差异,我所在的城市天津,两家公司分别拿下了本地的几家大型医院,华大基因和天津市妇幼保健医院分成,贝瑞和康的销售主攻中心妇产和医大总医院。在华大基因的网站上可以看到它们在全国的合作医院,贝瑞和康的网站也可以在线进行咨询。如果当地没有合作医院又愿意进行无创基因检测技术,可选周边就近的医院,医院仅仅负责采集血液,然后放入有凝血剂的试管里,最后统一送到上述两家公司进行检测。整个检测耗时2到4周,某些孕妇因为血清中含有胎儿DNA过少,会要求免费在几周后重新抽血,这不意味着该孕妇有异常的风险加大。

侵入性检测技术

侵入性检测包括绒毛取样、羊水穿刺和更晚期的脐带静脉血穿刺。开展的时间如下:

侵入性检测开展的时间
绒毛取样10~13周
羊水穿刺16~21周
脐带静脉血穿刺20~28周

有些医院即便进行侵入性监测,也仅仅是检测21、13和18三体,对于NT增厚的孕妇,务必在实施侵入性检测之前,跟医院问清楚,是否检测21、13和18三个染色体三体问题之外的染色体疾病,以免白受精神煎熬。

羊穿技术本身是非常成熟的,因此对孕妇造成的仅仅是心理上的压力。绒毛取样本身在医院实施的没有羊穿那样频繁,它的优势是可以更早的进行检测而发现问题,我建议如果孕妇自身就有染色体问题,不妨主动在孕10周后接受绒毛取样,然后再做NT扫描。

写在后面的话

当我看到刚出生的儿子时,虽然早有心理准备,但还是要感慨:新生儿的样子和在电视上看到的确实不一样阿。没有亲身经历生命诞生的人是无法感受到那种其妙的感觉。新生儿时不时还会恢复到他/她在母体中习惯的那种姿势,稍不留神就会蜷缩成一个球球,然后用好奇的小眼睛打量着你。在我儿子出生后第二天,我把他扶坐起来给他拍嗝,居然看到他闭上眼眯成一条缝,满足的冲我微笑,这真的太神奇了。在向我咨询NT问题的诸多孕妇中,几乎所有NT增厚的孕妇都说了一句这样的话:“如果可以,我愿意用我的全部换我宝宝的健康”。我希望那些没有经历孕期惊魂的孕妇也能有这种为人父母之前的感悟,我衷心的希望天下所有的孕妇及其家人,都能像正常的家庭那样享受到新生儿带来的惊喜甚至混乱,但中国空气污染问题举世闻名,食品安全恶劣程度呈指数级上升,二手烟和低等(却高价)的装修环境防不胜防,劝酒的恶习甚至不肯放过孕妇...

在21世纪的今天,不得不面对一个事实:并不是所有的孕妇都能经历完整的10月。如果真的缘分未到,我希望那些不幸终止妊娠的孕妇能够放下,重新开始。

本文完成于:2013年6月4日。

2015年2月24日更新

将近两年的时间里解答了不少早唐和NT的问题,希望真的帮到了有问题的朋友。很多NT正常的孕妇因为服用保胎药导致b-hcg增高产生了高风险的误报,这是我遇到的最多的情况。最近很多人注意到下面这个评论系统会误屏蔽一些留言,这个评论模块用的是第三方的插件,估计评论内容过多,导致很多留言被该插件误屏蔽(包括我自己的,晕)。前不久在新浪微博发了一个上述保胎药导致唐筛高风险的微博,所以要是下面的评论不好用,有问题的朋友可以去该条微博的那里留言,我都会争取尽量及时回复。地址是:http://weibo.com/2108880872/C3xkRcYb4

2016年9月29日 更新

时间过的真快,我家祖宗上幼儿园了,这两天已经在幼儿园现了原形,几乎天天留校请家长,真担心幼儿园把他开除了,因为刚有点时间做些自己的事情,包括把这个网站的一些内容搬上微信公众号(当年赶时髦开了个公众号),里面更新了两个新的内容:

  1. 关于NT的一些总结
  2. 这些年总结的NT的常见问题
猫小星微信公众号:cfmaoxiaoxing
猫小星微信公众号:cfmaoxiaoxing

点击公众号下面的菜单就能看了,我估计各位玩微信都比我熟练,废话就不多说了。

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